骨骼是铅毒性的重要靶器官系统。已经发现，铅中毒对骨骼可产生许多有害的影响。由于骨在铅的毒理动力学中具有重要作用，以及骨是铅毒作用的靶组织，铅被认为是骨质疏松的潜在危险因子。在妊娠和授乳期骨铅可被动员出来，这使相当量的铅从骨中转移到血中。蓄积在骨骼中的铅可以成为胎儿铅暴露的另外来源，即内源性铅暴露。
    人类先天性铅中毒具有明显的骨骼毒性，其证据包括婴儿颅内出现稠密穹窿和出生时骨骼及乳齿发育迟缓。Schwartz J(1986)对NHANES II数据库进行详细分析时发现，7岁以下儿童的血铅水平与身高和胸围呈现反比关系，这一发现已被其他回顾性研究和前瞻性研究所证实。许多报告记录了在留有子弹碎片的人体部位出现的局部性铅毒性，这些研究证实，铅中毒可引起破骨细胞死亡，核和胞浆含铅包体的形成，含铅线粒体沉积物的产生以及骨吸收与骨形成缺陷。
    铅中毒可通过下列途径改变骨细胞功能：1、铅通过改变循环激素水平，特别是1，25-二羟维生素D₃水平，间接变更骨细胞功能；2、铅通过干扰骨细胞对激素的调节能力直接变更骨细胞功能，例如，低水平铅抑制1，25-二羟维生素D₃刺激骨钙素的合成；3、铅损伤细胞合成或分泌骨基质其他成分（例如，胶原和骨唾蛋白质）的能力；4、铅直接影响或替代钙信使系统活性部位中的钙，导致生理调节功能损伤。
    可见，铅对骨骼的毒性作用帅两个基本过程产生的，一是通过损伤内分泌器官而间接影响激素合成或对骨功能和骨矿物代谢的调节能力；二是通过毒化细胞、干扰基本细胞过程和酶功能、改变成骨细胞—破骨细胞耦联关系和影响钙信使系统而直接干扰骨细胞的功能。