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  • 铅对对记忆力的危害
铅对对记忆力的危害

    铅是以神经毒性为主的重金属元素,对中枢和周围神经系统均有明显而肯定的损害。儿童的神经系统正处于快速发育和完善时期,对铅毒性尤为敏感。铅主要影响儿童的智能发育。海马是学习记忆的关键部位,海马“长时程增强”(long_term potentiation,简称LTP)是海马记忆形成过程中的可能机理,铅可通过对海马神经细胞内钙离子浓度及其它因素的影响从而干扰海马LTP过程Effects of Lead on Long-term Potentiation in Hippocampus,进而导致儿童的学习、记忆功能及心理行为异常。

  海马是学习记忆有关的重要部位,在解剖学上是一个层状结构,在制备的海马脑片上可以观察到从下脚到CA1区延续的3条兴奋性通路:(1)从下脚来的前穿质纤维通路与齿状回颗粒细胞构成突触;(2)颗粒细胞的轴突(苔藓纤维通路)CA3区锥体细胞构成突触;(3)CA3锥体细胞的轴突(Schaffer侧支通路)CA1区锥体细胞构成突触。因而海马脑片是研究突触可塑性的很好的标本。1973年,BlissLomo首先在麻醉兔上发现,以一个或几个1020 Hz、串长1015 s或频率100 Hz、串长34 s的电刺激作用于海马前穿质纤维作为条件刺激,继后的单个测试刺激在齿状回引起的群体峰电位(population spike,简称PS)和群体兴奋性突触后电位(population excitatory postsynaptic potential,简称EPSP)的波幅增大,以及群体峰电位的潜伏期缩短。这种单突触诱发反应的长时程易化现象可持续10 h以上,他们将这种现象称为“长时程增强”。它是高等动物中枢突触可塑性的一种模式,广泛用于学习记忆机理的研究。

  在突触后膜上有两类谷氨酸(Glu)受体,即N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,简称NMDA)受体和非NMDA受体。NMDA受体允许钙离子通过,但非NMDA受体则不能。静息时由于NMDA受体被镁离子堵塞[4,7],非NMDA受体起支配作用。非NMDA受体通道是化学门控的;而NMDA受体通道是双重门控的,即由递质与受体结合和去极化电位双重控制,它的激活是诱导LTP过程中所必需的。高频刺激使突触前膜的钙离子大量内流,触发了谷氨酸递质的释放,使突触后膜去极化。突触后膜去极化和谷氨酸与NMDA受体的结合,逐出堵塞通道中的镁离子,使通道打开,钙离子流入突触后膜内。进入突触后膜的钙离子激活两类信号:一是蛋白激酶C(PKC),二是钙调蛋白(CaM)及钙/钙调蛋白激酶(Ca/CaMK),并进一步激活逆行信使(NO),通过扩散反馈到突触前膜,作用于鸟苷酸环化酶,从而产生更多的谷氨酸递质,维持LTP。即早基因(immediate_early gene,简称IEG)c_fosc_jun表达,转录因子CREB等在LTP的产生过程中亦发挥一定的作用。

  在海马LTP诱导过程中,Ca2+发挥关键作用。海马区LTP触发有赖于主要由NMDA受体通道介导的钙内流。应用钙离子成像技术,高频刺激突触前膜时,可观察到海马CA1区锥体细胞内Ca2+浓度升高,且主要通过NMDA受体介导;此外,细胞内钙库释放的Ca2+参与了这一过程。此时应用螯合剂使Ca2+螯合或使用毒胡萝卜素等抑制Ca2+释放,可阻断LTP。早期一项重要的研究发现,在海马神经细胞内注射EGTA螯合Ca2+,可阻断LTP的诱导。依赖钙的突触后膜去极化是LTP诱导的一个必要条件。实验证明应用NMDA受体拮抗剂或使突触后膜膜电位超极化使NMDA受体通道失活,也可抑制LTP的诱导。

  研究表明,海马LTP的维持有赖于突触后细胞释放一种或几种逆行信使作用于突触前末梢。NOCO是研究较多的逆行信使。当低频刺激作用于突触前末梢同时给予CO可引起LTP,而仅用低频刺激则不能产生这种效应;抑制体内NO合成可抑制LTP的诱导,个体也出现不同程度的学习记忆损害。通过Ca2+PKCCaMK的激活在一定程度上对LTP的诱导是关键性的,抑制任一种都可阻断LTP。一种突变大鼠体内缺乏CaMK,即不能诱导LTP,同时也存在学习记忆障碍[1]。研究表明,在低Ca2+溶液中不能诱导LTP,高浓度的Ca2+可直接诱导LTP并且可增强诱导的效果。可见,钙离子在LTP形成的启动和维持中发挥重要作用。

  学习记忆本身是一个非常复杂的过程,其确切的细胞和分子机理仍然不清楚,但有几点是可以肯定的:海马是学习记忆的关键部位;LTP是海马记忆形成过程中的可能机理之一。由于LTP的突触可塑性变化可长时间保持,并具有联合性和特异性,因此它一直被研究者们认为与学习、记忆有某些联系。许多学者从不同侧面对LTP与学习、记忆的关系进行了研究,主要有以下一些结果:(1)LTP的诱导可加速学习过程:Berger在兔齿状回诱导LTP,再进行瞬膜条件反射,可加速学习过程。Ott等以15Hz的串刺激作用于海马前穿质纤维作为条件刺激,与电击相结合,建立了大鼠逃避性条件反射,同时发现齿状回颗粒细胞诱发的PS幅度与条件反射的建立过程呈平行关系。(2)学习过程可以产生LTPReymann在逃避性条件反射的训练过程中发现,刺激前穿质纤维引起的EPSP幅度增加,PS的潜伏期缩短。Thompson在兔的瞬膜条件反射和Laroch在声音-电击结合实验中,均观查到类似LTP的现象。许多不同类型的学习过程均在前穿质纤维到齿状回的突触上产生LTP(3)影响LTP的因素干扰学习和记忆:Tully比较了药物LTP的影响及基因缺陷型果蝇的记忆曲线,发现它们之间有惊人的相似性。如PKC抑制剂多粘菌素B可使LTP仅能维持在较低水平;而只具有低PKC活性的果蝇变种Turnip,其学习和记忆也只能保持在较低的水平。此外,一些影响学习过程的因素也影响LTPBarnes报道年轻大鼠较年老大鼠学习快,其LTP的稳定速度也比老年大鼠快。这些都从不同侧面表明学习记忆与海马LTP之间可能存在相关性。

  铅对海马3条兴奋性通路的影响均有不少报道,多数文献报道,慢性体内铅暴露可使海马LTP的幅度降低甚至抑制其诱导。有作者用在体记录方法研究了发育过程中低铅暴露对大鼠海马齿状回LTP的影响。结果表明,铅使得海马齿状回EPSPPS诱导的LTP的幅度都降低,并且PS诱导的LTP受损伤更严重。对于PS诱导的LTP幅度,对照组增加221%,铅处理组增加73%EPSP诱导的LTP幅度,对照组增加73%,铅处理组增加39%。同时用离体脑片记录了铅对海马CA1CA3LTP的影响。结果表明,CA1区在对照组EPSP诱导的LTP的幅度增加了87%,而铅处理组只增加29%;在CA3区对照组EPSP诱导的LTP的幅度只增加26%,但铅处理组却增加了97%,即铅使CA1LTP幅度降低,而使CA3LTP幅度增高。用高频刺激作用于两组大鼠发现,对照组12只大鼠中有10只产生LTP(83%),而染铅组11只大鼠中只有2只产生LTP(18%);染铅组的PS幅度变化与对照组的PS幅度比较有极显著差异。Altmann等用不同浓度的醋酸铅溶液灌流大鼠海马脑片,在CA1记录到的群体峰电位(PS)和兴奋性突触后电位(EPSP)均发生下降,且PS下降更明显,下降幅度与灌流液铅浓度成正比,尤其以NMDA受体介导的LTP较为明显。表明铅暴露可影响海马LTP过程,使LTP发生率及PS增加的幅度下降。

  确切机理尚不清楚,可能与下列机制有关。(1)多数文献报道,在钙通道中,铅与钙有一个高度特异性的竞争位点,铅离子是钙离子的一个特异的竞争性拮抗剂,铅可以通过与钙离子竞争进入细胞内,通过电压依赖性Ca2+通道,降低或阻断Ca2+内流。Guilarted等实验证明,铅暴露大鼠诱导LTP的刺激阈值增高,需要更高水平的钙内流才能激发LTP;同时发现,慢性铅暴露可干扰NMDA受体的功能,抑制钙离子内流,使细胞内Ca2+稳态失衡。由于钙离子在LTP形成的启动和维持中发挥重要作用,因此铅可通过与钙离子竞争性拮抗进而影响LTP的发生和维持。(2)NMDA受体和通道有许多作用位点,铅作用的主要位点之一是NMDA受体。铅可选择性地抑制NMDA受体通道电流,是NMDA受体的非竞争性拮抗剂。铅能破坏受体,它使激活的NMDA受体通道开放的次数减少,而且复活速度减慢。Alkonton推测铅作用于NMDA受体的锌结合位点上。Vteshev等认为铅暴露降低大鼠海马CA1CA3神经元中NMDA受体通道的活性,其结果是导致通道电流的减少。(3)PKCCaMCa/CaMK在海马LTP维持中发挥重要作用。铅可替代钙离子激活PKC,导致PKC反应敏感性下降,扰乱PKCLTP维持中的正常功能。铅还作用于CaMCa/CaMK,通过抑制腺苷环化酶间接抑制蛋白磷酸化过程,从而影响LTP的发生与维持。(4)即早基因c_fosc_jun等的表达在LTP的产生过程中发挥一定作用。铅对即早基因的影响已有不少研究,铅可以作用于即早基因c_fos,c_jun,引起mRNA表达的提高,干扰LTP。综上所述,铅可通过不同机制干扰海马LTP的产生与维持,这可能是铅神经毒性机制之一。


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