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  • 环境与职业相关化学物质暴露影响精子功能之研究
环境与职业相关化学物质暴露影响精子功能之研究

 

一、前言

  所有物種的存在與繁衍,均需仰賴其生殖系統。近年來,不孕症的發生率不斷增加,相較於數十年前,人類精液品質似有惡化趨勢,包括精液量的減少與精子濃度的降低(Auger et al., 1995)。人類精液品質的惡化,可能的致因之一與存在環境中的毒性化學物質有關。自從一九八O年代以來環境學者注意到環境之中有些化學物質可能會影響到動物的內分泌功能,尤其是生殖系統相關的內分泌系統與性激素,這些化學物質被稱為【內分泌干擾物質】(endocrine-disrupting chemicals) (Nimrod and Benson 1996; Giesy et al., 1994)。環境中的內分泌干擾物質,對動物的生殖系統有相當大的影響 (Koninckx et al., 1994)。鉛、多氯聯苯與多氯戴奧辛皆被列入為環境中重要的內分泌干擾物質,這些物質可以引起實驗動物性徵的異常發育與性功能的異常,並可降低血中之雄性素等激素,但對於內分泌干擾物質是否直接影響精子,及透過何種機轉而造成危害,雖仍不清楚,卻引起我們的研究興趣與動機。

  鉛是人類在工業上最常用的重金屬之一,也是一種生殖毒性化學物質。鉛暴露可能經由下視丘-腦下垂體-睪丸的途徑,影響雄性生殖系統功能,是已知的危害模式 (Sokol et al., 1985)。在多氯聯苯與多氯戴奧辛方面,尚未有可信的有關此類物質引起人類性徵、性功能異常之完整研究或報告。台灣的米糠油中毒事件,即為多氯聯苯/夫喃中毒,受害者達2061人之眾,是嚴重的公共衛生事件(Guo et al., 1995)。長期追蹤這批攝食PCBs污染之米糠油病患(或稱油症患者),以瞭解這些工業毒物在人體內的長短期致病機轉、長期對後代子孫的深遠影響,及其因應治療之道,便成為全世界學術界注目的焦點。因此有關多氯聯苯/多氯夫喃中毒者之生殖功能,乃為十分重要的研究。近年來的研究主要針對鉛與多氯聯苯/多氯夫喃對雄性生殖系統之影響,由較早期的動物模式之建立,逐漸推展應用到人類健康評估。

二、 鉛暴露可能透過精子產生大量反應性氧化物質(reactive oxygen species, ROS)的機轉,影響精子功能

  反應性氧化物質是一種游離自由基,主要包括過氧化氫、氫氣自由基、與超氧自由基。對於肝、腎、肺臟及腦組織之其他研究發現,鉛暴露可能引起該組織產生大量反應性氧化物質,造成細胞氧化傷害,干擾正常生理功能 (Weiss, 1989; Halliwell, 1994)。但仍缺乏鉛暴露是否直接作用於精子、引起精子產生大量反應性氧化物質,進而影響精子功能的報告。我們的研究發現鉛暴露與副睪精子鉛含量有劑量相關現象,而鉛暴露大鼠精子的反應性氧化物質產生量亦顯著增加。因此我們推論鉛離子可能穿過副睪,與精子接觸後,導致精子產生大量反應性氧化物質,並影響精子功能 (Hsu et al., 1997)。精卵穿透試驗是評估精子功能項目中敏感度頗高的方法,本研究也證實精卵穿透率與副睪精子數、活動力呈現顯著正相關。

三、 攝取適量抗氧化劑;維生素EC,可能保護與鉛暴露有關的精子氧化傷害

  為證實鉛暴露乃透過精子反應性氧化物質的大量增加,而影響精子功能,我們於實驗動物飼料中添加不同劑量的抗氧化劑維生素E,或於飲水中添加維生素C,來驗證鉛暴露大鼠精子的反應性氧化物質,是否被抗氧化劑維生素EC所抑制,而保護精子功能。研究結果顯示,大鼠攝取適量維生素EC,能有效降低因鉛暴露所引起的大鼠精子反應性氧化物質之產生,並明顯改善精子活動力與精卵穿透力。我們也考慮維生素EC的攝取對體內重金屬負荷能力的作用,維生素C曾被認為與EDTA類似,具有對鉛的螯合作用(Goyer and Cherian, 1979),然而其他研究指出維生素C並不會降低血液或髮中的鉛、鎘、汞等重金屬含量(Calabrese et al., 1987)。我們發現大鼠攝取維生素EC,並不會影響大鼠血中鉛與副睪精子鉛含量,但維生素EC,可能經由抑制鉛暴露所引起的大鼠精子反應性氧化物質之產生,而改善精子功能 (Hsu et al., 1998a)

四、 鉛暴露與副睪精子發生早發性頂級反應有關,進而影響精卵穿透力

  精子對卵子的穿透力,是評估精子功能的重要指標之一。當精子進入雌性生殖道後,精子會進行一連串反應,以便穿透卵子,達到受精目的。此反應起始稱為復活化(capacitation),當完全反應後稱為頂級反應(acrosome reaction) (Zaneveld et al., 1991)。以含氯四環化合物螢光偵測法(chlortetracycline fluorescence assay)評估精子復活化與頂級反應的技術已被廣泛應用於哺乳動物與人類(Lee et al., 1987; Cormier et al., 1997)。觀察大鼠精子頭部頂極囊,若具完整螢光則被歸類為未發生復活化”(圖一A);若精子頭部頂極囊背部出現一暗帶,則被歸類為中間反應”(圖一B);若精子頭部頂極囊螢光完全暗淡,僅剩頭部尖端殘留微弱螢光,則被歸類為頂級反應”(圖一C)。我們的研究發現鉛暴露大鼠副睪中的精子,其復活化比率顯著增高。此外,副睪精子發生復活化與頂級反應比率愈高,則對具透明帶(zona pellucida)卵子的穿透率愈差。此結果說明鉛暴露可能與副睪精子發生早發性頂級反應有關,進而影響精卵穿透力 (Hsu et al., 1998b)


五、
反應性氧化物質中的過氧化氫可能引發精子的早發性頂級反應,並降低精卵穿透力

  為了證明精子反應性氧化物質,是否與精子的早發性頂級反應有關,並因而降低精卵穿透力,我們以過氧化氫添加於大鼠副睪精子懸浮液,再分別與促鈣離子通透試劑(ionophore A23187)及脫脂燐酸膽素(lysophosphatidyl choline, LPC)培養不同時間後,將精子懸浮液分別與具完整透明帶(zona pellucida)或去透明帶之卵子進行精卵附著與穿透力試驗。發現反應性氧化物質當中的過氧化氫與精子早發性頂級反應有關,並因而降低精子對具完整透明帶之卵子的穿透力 (Hsu et al., 1999)。此研究亦證實先前所提出,鉛暴露透過何種機轉而影響精子功能之假說。

六、 人類在子宮內暴露多氯聯苯/多氯夫喃,將影響其日後之精液品質

  在油症(多氯聯苯/多氯夫喃)中毒者若能研究其生殖系統機能與性激素之情形,對了解此類化學物質對人體內分泌之作用可以提供十分重要的資料。我們的研究發現,中毒者之第二代男性青少年的精子功能比其對照組有明顯下降之趨勢,尤其在精子活動力、精子對去透明帶倉鼠卵子之穿透力及精子不成熟率等方面 (Guo et al., 2000)。然而對於多氯聯苯/多氯夫喃是否直接影響男性生殖機能,及其作用機轉目前仍不清楚,這也將是日後繼續研究的重點。

七、 誌謝

  感謝國科會多年來對本研究的支持與鼓勵,特別感謝國立成功大學郭育良教授、許朝欽醫師、陳麗玉教授、劉明毅教授的協助與國立高雄第一科技大學環安系同仁的支援。期望藉由近年來的研究成果,提供公共衛生與環境醫學上,鉛與多氯聯苯/多氯夫喃等內分泌干擾物質暴露導致雄性生殖危害,另一預防與解決的方向。

八、 參考文獻

  1. Auger J., Kunstmann, J.M., Czyblik, F. and Jouannet, P. (1995) Decline in semen quality among fertile men in Paris during the past 20 years. New Engl. J. Med. 332, 281-285.
  2. Calabrese, E.J., Stoddard, A., Leonard, D.A. and Dinardi, S.R. (1987) The effects of vitamin C supplementation on blood and hair levels of cadmium, lead, and mercury. Ann. N.Y. Acad. Sci. 498, 347-353.
  3. Cormier, N., Sirard, M.A. and Bailey, J. (1997) Premature capacitation of bovine spermatozoa is initiated by cryopreservation. J. Androl. 18, 461-468.
  4. Giesy J.P., Verbrugge, D.A., Othout, R.A., Bowerman, W.W., Mora, M.A., Jones, P.D. et al. (1994) Contaminants in fishes from Great Lakes-influenced sections and above dams of three Michigan rivers. II: Implications for health of mink. Arc. Environ. Contamin. Toxicol. 27, 213-23.
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  8. Halliwell, B. (1994) Free radicals, antioxidants, and human disease:Curiosity, cause or consequence? Lancet 344, 721-724.
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  10. Hsu, P.C., Hsu, C.C., Liu, M.Y., Chen, L.Y. and Guo, Y.L. (1998a) Lead-induced changes in spermatozoa function and metabolism. J. Toxicol. Environ. Health. Part A, 55, 45-64.
  11. Hsu, P.C., Liu, M.Y., Hsu, C.C., Chen, L.Y. and Guo, Y.L. (1998b) Effects of vitamin E and/or C on reactive oxygen species-related lead toxicity in the rat sperm. Toxicology 128, 169-179.
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  18. Zaneveld, L.D.J., De Jonge, C.J., Anderson, R.A. and Mack, S.R. (1991) Human sperm capacitation and the acrosome reaction. Human Reprod. 6, 1265-1274.

 


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